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[Kessel & Ben-Tal 2018] 前言 第二版的改动

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发表于 2022-9-23 00:19:05 | 显示全部楼层 |阅读模式
前言

蛋白质是高度复杂的分子,活跃地参与生命最基本和最重要的方面。这些包括代谢,运动,防御,细胞通讯和分子识别。因此,蛋白质科学处于生物学研究的核心,可应用于医疗,农业,生物技术,甚至非常规战争。
在过去的几十年里,随着分子结构测定方法日渐准确和精细,我们已经清楚地认识到,大分子特别是蛋白质的功能,直接源于它们的结构和动力学。由此,为真正理解蛋白质的功能,结构和动力学,必须在原子水平上定性和定量地描述控制蛋白质的物理规律。这些见解促成了生物科学中一个新领域,“结构生物物理学”的出现。
本书旨在为读者详细描述蛋白质的结构和动力学,并深入探讨这些方面同蛋白质功能间的关系。我们透过结构生物物理学的棱镜接近这些主题,关注高度复杂的生物系统中发生的分子相互作用和热力学变化。有好几类教科书都会描述蛋白质的结构和功能。生物化学教科书强调蛋白质的功能方面,相当一般地描述结构和结构-功能关系。结构生物学教科书详细描述了蛋白质结构,也以不同程度的细节提及结构-功能关系,却往往避开能量视角。分子生物物理学教科书关注蛋白质结构的分子相互作用和热力学方面,但通常不深入结构和动力学方面,探讨结构-功能关系。 以上这些方面,我们的书都会涉及,并试图提供统一的观点。能量视角将贯穿全书,无论是谈蛋白质的结构,动力学,还是催化,信号转导等特殊功能时。 蛋白质结构的能量学专门有一章详细讨论。
多数描述蛋白质结构-功能关系的教科书,都考虑特定的例子或蛋白质类型。这种方法提供了广阔的视角,但可能不足以使读者得出一般的结论。本书中,如果可能,我们将清楚地概述蛋白质作用的原理。这贯穿全书,特别体现在最后三章,它们描述膜结合蛋白,蛋白质-配体相互作用和酶介导的催化。这些以及任何涉及蛋白质结构和功能的主题,都很难只用文字和简单的图来解释。因此,我们采用以下方式向读者传达蛋白质科学的全部研究经验:

  • 大量描绘蛋白质真实三维结构的高分辨率图像。结构生物学背景的读者,也可使用我们为每张结构图像提供的(免费)PyMOL文件。这些文件可以在网络上获得,使用免费的PyMOL软件浏览和编辑。
  • 生物化学过程的动画。动画可以通过扫书中的二维码获得(详见“第二版的改动”),也可在以下网址找到:https://www.bentalab.com/protein-book
结构生物学的中心信仰是:功能源自结构。然而,有些蛋白质是“固有无结构蛋白质”(IUP),仍有不少功能。IUP近年来受到了广泛研究,但多数教科书中还没有提及。我们专门有一章来讨论它,以提供对蛋白质组更完备和现实的观点,全面探索蛋白质的功能。
我们许多蛋白质结构-功能关系的知识,是在蛋白质三维结构测定或预测的技术出现以后才获得的。鉴于此,我们将简要描述目前用于研究蛋白质结构和动力学的,主要的实验和计算方法。这方面,我们将提及各种互联网资源,例如数据库,算法,软件和网络服务器,它们被广泛使用,读者完全可以获得。此外,上面也强调过,研究蛋白质科学不仅出于学术上的兴趣。事实上,它已应用于工业,医疗和农业的各领域。本书讨论其中三方面的应用:酶的工业使用,蛋白质工程,靶向特定蛋白质的药物理性设计。我们相信,对蛋白质科学的多面覆盖使我们的书对相关领域的学生和科学家都有帮助。
《蛋白质导论:结构,功能和运动》面向各类读者。 首先,生物化学,结构生物学,计算生物物理学,生物信息学和生物技术的本科或研究生可选择本书作为蛋白质结构的导论。从这个意义上说,它是结构生物学方向初级到中级课程的独立教科书。为此,我们提供了有关理论和实践的练习。教师也可获得示例答案,以及一套包含本书插图的PowerPoint幻灯片。其次我们希望,本书中对蛋白质能量学,动力学和进化学的详细讨论,特别吸引到科学家和业界专家。为便于这两类读者都更容易找到他们更感兴趣的内容,我们有时分开初级的材料和更高级的讨论,后者放在带编号的盒中。最后,本书将提及许多有关蛋白质和酶的日常主题,例如疾病,药物,毒素,化学战和动物行为。我们希望,加入这些主题能引起民科的兴趣。
以下是本书的概要:
第1章“导论”,包含三部分。第一部分概述蛋白质的主要功能及其在各领域的重要性,例如医疗和制药。第二部分解释蛋白质科学的中心范式:“结构-动力学-功能”,这是本书编写所根据的精神。第三部分描述作用在大分子上的非共价力,为读者理解本书之后介绍的概念提供了必要的背景知识。最后描述本书的整体编排。
第2章“蛋白质结构”,详细描述蛋白质结构的不同层次。首先详细描述氨基酸的理化性质。接着是二级,三级和四级结构,强调观测到的架构实现的结构原则。也描述其它影响蛋白质结构和功能的因素:非天然氨基酸,辅酶因子,辅基和翻译后修饰,强调结构-功能关系。这些主题都通过典型的例子阐明。例如,蛋白激酶A(PKA),在细胞通讯中起中心作用,用于展示四级结构的一些主要优势。丙酮酸脱氢酶,参与糖代谢的大型酶复合体,用来展示辅因子和辅酶在蛋白质功能中的角色。最后讨论在细胞内外起相对简单作用,形成大型纤维结构的一类蛋白质。我们讨论充分研究的例子,例如胶原蛋白(结缔组织的主要蛋白质)和角蛋白(为角,指甲和爪提供韧性)。
第3章“结构测定和预测的方法”,描述目前用于结构测定的主要方法及其应用。首先描述基于粒子和波衍射或散射的方法。这些包括X射线晶体学中子散射电子散射电子显微术。 接着讨论谱学方法,包括核磁共振(NMR)电子顺磁共振(EPR)圆二色谱(CD)。之后描述预测蛋白质结构的计算方法,分成两类。第一种是“物理”方法,依靠作用在蛋白质原子上的物理力的数学描述。我们阐述几种知名方法,包括分子动力学模拟退火。第二种是“比较”方法,最著名的是同源建模,依靠序列比较和统计数据。讨论这一主题时,我们将花费大量篇幅分析每种方法的优缺点,以及最适用的情形。最后介绍目前比较不同方法,评估效率的工具。
第4章“能量学和蛋白质稳定性”,讨论了蛋白质结构的热力学方面。首先概述基本的热力学变量,它们的测量或计算方法,以及在分子系统中的诠释。讨论后者时,我们提及可用热力学变量表征的生物过程,这些包括代谢,蛋白质折叠和蛋白质-配体相互作用。第二节讨论系统中主要的物理力对蛋白质结构的影响。第三和四节考察两个应用所讨论的理论原理的案例,一是单细胞生物对极端环境的适应,二是利用蛋白质工程来强化酶的工业用途。
第5章“蛋白质动力学”,结合结构动力学扩展结构-功能范式。讨论蛋白质动力学的两方面:蛋白质折叠和折叠(天然)态动力学。处理蛋白质折叠时,我们介绍蛋白质如何获得三维结构的目前观点。这一领域已有广泛的研究,我们展示主要结论。此外还讨论涉及蛋白质错误折叠的著名病理,例如囊性纤维化Parkinson症疯牛病。接着讨论随时间推移,蛋白质天然结构可能发生的变化,并说明它们在不同层次上的功能重要性。在此语境下阐述变构,这是通过操纵蛋白质的动力学性质,来调节蛋白质功能的核心细胞方式。我们讨论变构的不同模型和机制,通过特定的蛋白质解释。例如,我们将提及医学意义重大的二氢叶酸还原酶(DFHR),已经证明它受长程变构效应影响。载氧的血红蛋白作为详细的例子,解释蛋白质动力学中变构调节剂诱导的多层次变化。
第6章“固有无结构蛋白质”,聚焦于一类似乎偏离了前几章介绍的“球状”行为的蛋白质。这些固有无结构蛋白质(IUP),特点是缺乏规则的三级结构。IUP已进化到可完成许多不同的功能,它们不需要永久性的结构,甚至受益于缺乏这种结构。和第2章一样,我们讨论IUP的主要特性,强调结构-功能关系。
第7章“膜结合蛋白”,聚焦于细胞膜附近和内部的球状蛋白的一个亚型。这些蛋白质构成了基因组的20-30%,在细胞生理学中扮演诸多角色。不同于水溶性的球状蛋白,膜结合蛋白被脂质环境包围,受不同的力从而行为不同。第一部分概述生物膜的结构,组织和功能。特别地,讨论膜的不对称性和不同生物间膜成分从而膜性质的可变性。第二部分分析膜蛋白,强调同序列和结构的关系,以及折叠的能量学。第三部分讨论蛋白质-膜相互作用的重要主题,这对膜蛋白的结构和功能都有影响。最后,为解释膜蛋白的结构-功能关系,我们聚焦于G蛋白偶联受体(GPCR),这类受体是多数药物的靶点。我们详细讨论β-肾上腺素受体,它激活态下的结构最近测定出来了。膜蛋白出名地难结晶,是结构预测的重要目标。本章将始终提及在基因组中定位膜蛋白,预测它们的拓扑和完整三维结构的核心计算方法。
第8章“蛋白质-配体相互作用”,通过蛋白质最重要的能力,即同其它分子结合,展示蛋白质的结构-功能关系。简要概述这种能力的功能方面后,讨论结合的古今理论及其热力学意义。 接着聚焦于蛋白质结合位点的特性,在分子水平上分析蛋白质结合。其中一个特性是静电势,我们将用乙酰胆碱酯酶(AChE)的例子来讨论。AChE是负责神经系统正常功能的主要酶,从而也是各种神经毒剂和毒素的主要靶点。它的作用极快,部分是因为“静电转向”机理,酶利用这将天然底物吸引到催化位点。随后通过蛋白质-蛋白质相互作用的例子,解释上述蛋白质-配体结合的原理。最后讨论药物的理性设计,这是蛋白质-配体相互作用的重要实际应用。
第9章“酶催化”讨论酶,就功能和分子机制来说,酶可能是最复杂的蛋白质。相比多数生物化学和蛋白质结构功能的图书,本章对有关酶的各种主题,提供广角又不失细节的描述,包括酶和反应的类型,分子机制,热力学和动理学,特异性,调节,以及医疗和工业领域的现实应用。 遵循本书的中心精神,本章强调酶催化中的结构-功能关系,涵盖其它书通常忽略的方面,例如量子隧穿和振动效应。最后,也提供给读者本章描述的许多化学反应和酶机理的动画。这些动画可通过扫书中的二维码轻松获取,也可在以下网址找到:https://www.bentalab.com/protein-book
本书中,我们举大量的蛋白质实例,解释各种主题和原理。一些蛋白质在好几种语境下提及,以反映研究和分析蛋白质的多种方式。例如,血红蛋白用于解释四级结构,源于结构改变突变的病理,以及动力学在变构调节中的角色。又例如有关癌症的ras蛋白,用于解释不同类型的翻译后修饰。
第二版的改动

蛋白质领域相当广阔,在本书第一版出版以来的七年里,涌现出许多激动人心的发现,几乎涉及本书讨论的每一个主题。我们相应地更新了所有讨论,强调以下方面:
膜蛋白(第7章)——相比水溶性的蛋白,膜蛋白的三维结构一直更难测定。结构测定方法上的巨大进展,给出了许多高度重要膜蛋白的新结构,包括受体,通道,转运体和酶。此外,对特定类型的膜蛋白,例如GPCR,新结构提供了功能方面的新见解。例如,许多新的GPCR结构是在部分或完全激活模式下测定的。本书第一版出版时,还几乎不知道这样的结构。现在,我们能详细阐述GPCR的激活过程。此外,B,C和F类GPCR的新结构,使我们能描述这些蛋白质与更常见的A类GPCR的异同。
研究蛋白质的方法(第3章)——最近在冷冻电子显微镜(cryo-EM)和小角X射线散射(SAXS)方面的技术突破,正在重塑结构生物学。第一,多亏了冷冻电镜分辨率的显著提高,科学家已能测定许多难结晶蛋白质(例如膜蛋白)的结构,它们无法从X射线衍射获得。第二,cryo-EM和SAXS有利于大型蛋白质复合体的结构测定,它们通常是蛋白质的功能形式。第三,靠这些方法提取的数据,可用于约束指导蛋白质结构的计算预测。这些数据已彻底变革了结构计算预测的领域。为反映这些进展,我们大幅扩充了第3章,阐明了cryo-EM和SAXS的用途。我们还讨论一种新的混合计算方法,它整合了不同进路,服务于结构的计算预测。
酶催化(第9章)——蛋白质的结构-功能关系在酶催化中达到了最复杂的水平。酶也是所有生命形式的关键成分,几乎参与了所有生命过程。 因此,我们在第一版中提及了酶和酶催化,强调了它们在代谢中的角色。然而,因为酶是生物化学教科书的标准主题,我们克制了详细阐述。 不过,近年来结构和生物物理分析方法的飞速进步,大幅增进了我们对酶的结构,能量学,分子动力学和化学机理的理解。这使现在将物理化学方法应用到酶催化上成为可能,就像先前介绍蛋白质结构和功能的其它方面时的做法一样。因此,我们加入了全新的一章,广泛描述酶的各方面,包括分类,代谢角色,分子机制,动理学,能量学,动力学,辅因子的用途,抑制,相关的疾病,工程,以及在医疗等行业的使用实践。我们对催化机理的讨论综合了结构,动力学和热力学方面,包括多数教科书忽略的量子现象。 这样的全面范围,提供给读者我们相信是酶的前所未有的观点。我们决定将本章作为本书的最后一章,因为酶催化的所有重要原理都来自先前章节描述的现象:预组织结构(第2章),动力学特性(第5章)和蛋白质-配体相互作用(第8章)。同样地,涉及酶的应用也在先前章节中提到;例如,酶工程很大程度上是基于第8章有描述的,一般的蛋白质工程和药物设计的原则。
除了更新本书,扩充范围,我们还致力于提高读者友好程度。因此,第二版包含更多插图,加入了两项新技术的成果,促使学习体验更加愉悦和高效:
动画——特定的过程,例如多步的化学反应和大分子的构象变化,很难只用静态图片描述。 因此,我们为这些过程制作了动画,每个都可通过扫书中的二维码获得,读者可以边读书边看动画。动画也可以在以下网址找到:https://www.bentalab.com/protein-book
PyMOL文件——本书包含大量蛋白质结构的三维图像,用于解释结构,动力学和功能现象。尽管包含的信息量已经不小,读者和教师通常还希望能从不同的角度观察蛋白质,或通过不同的分子表示来增进理解。 PyMOL是免费软件,可用来执行这种操作,只需要用户提供包含蛋白质三维坐标的文件。现在,我们为书中的许多结构图像提供了PyMOL文件(.pse)。 每个文件都能用PyMOL打开,获得蛋白质的分子表示,和书中的图像完全一致。读者随后可将它用作进一步修改和操纵的起点。 多数时候,我们提供的PyMOL文件包含预先定义的属性(二级结构,配体,静电势图,极性相互作用等),便于读者操纵。
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